丁基苯酞(3-n-butylphathilide,NBP)是我国自主研发的缺血性脑卒中治疗药物,为人工合成的消旋体,含有L型和D型两种异构体。其中,左旋丁基苯酞(L-3-n-butylphthalide,L-NBP)是该药物的主要药理成分,最早是从芹菜籽中提取的。早期研究发现L-NBP不但具有抑制血小板聚集和血栓形成、保护血管内皮细胞、重构微循环进而改善缺血区血流量的作用,还可以显著改善缺血时间区能量代谢、减少神经细胞凋亡,在缺血性脑卒中的治疗中具有出色表现。近期研究发现L-NBP能显著改善AD小鼠的认知功能,减少AD鼠脑内的Aβ斑块沉积、降低氧化应激水平、抑制胶质细胞激活、减少神经元凋亡并改善突触功能。但是,目前L-NBP抑制Aβ1-42寡聚体导致的神经元凋亡和突触受损的机制尚不明确,与Aβ诱导神经元凋亡和突触受损密切相关的PI3K/AKT、ERK信号通或路在此过程中发挥怎样的作用亦不清楚。在总结前期研究工作的基础上,我们设计了本实验,从体外和体内两方面研究L-NBP抑制Aβ1-42寡聚体所致神经损伤的保护作用,并从分子和信号通路水平探索其可能的作用机制。在体外研究中,我们采用Aβ1-42寡聚体作为损伤剂作用于原代培养神经元,并使用梯度浓度的L-NBP预处理,检测L-NBP对Aβ1-42寡聚体导致的细胞毒性、线粒体膜SHP099分子量电位下降、神经元凋亡、突触丢失及tau蛋白磷酸化的影响。在体内研究中,我们采用向SD大鼠侧脑室灌注Aβ1-42寡聚体的方法制备AD动物模型,并给予L-NBP灌胃,检测L-NBP对Aβ1-42寡聚体导致的SD大鼠学习记忆能力、皮层细胞凋亡和tau蛋白磷酸化的影响。在体内外证实L-NBP对Aβ寡聚体引起神经损伤具有保护作用的基础上,进一步探索线粒体膜电位、PI3K/AKT和ERK信号通路在此过程中的变化,阐明L-NBP发挥保护作用的可能分子机制。