基于周期蛋白依赖性激酶1(cyclin dependent kinases1, CDK1)在细胞周期调控中所处的核心地位及其他CDKs无法比拟的不可替代性,对肿瘤细胞中过度表达的CDK1激酶进行抑制从而有效遏制肿瘤细胞增生已成为一项在提高药物选择性、降低毒副作用等方面皆具哪里有显著优势的肿瘤治疗策略。 本论文以已进入临床试验的嘌呤类CDK1小分子抑制剂R-roscovitine和SCH727965为先导化合物,综合考虑该类化合物与CDK1激酶的结合模式,应用药物设计基本原理并结合计算机辅助药物设计手段,通过电子等排策AZD8055分子量略构建新颖的嘌呤电子等排体结构母核、改变其中作用于ATP口袋核糖结合区的2位取代基及进一步微调位于较大的ATP口袋疏水区域的6位取代基,设计合成了YJY-A系列共13个新型的6-氮杂吲哚类衍生物。体外抗肿瘤活性研究表明,所合成化合物普遍具有强效的因为肿瘤抑制活性及较广的抗瘤谱(IC50=0.00024～3.95μM);同时,体外CDK1/Cyclin B酶抑制活性测定结果显示,在10gM浓度下,绝大部分化合物具有非常显著的CDK1抑制活性(抑制率达到95.8%100%)。故其可作为以CDK1为主要靶点的新型抗肿瘤先导物,为进一步研发强效抗肿瘤化合物提供可靠的实验与理论依据。