我们观察临床上和已经上市的含有肉桂酰胺基团的HDACIs,发现肉桂酰胺苯环上的取代基团处于不同的位置,比如LBH589是对位取代,而PXD1o1则是间位取代。因此我们设计了一系列间位取代肉桂酰胺类HDACIs,共计18个化合物,化学结构经过1HNMR、13CNMR和HRMS确证,均未见其他文献或专利报道。我Bioactive Compound Library价格们也以Hela细胞核提取物为酶源测定化合物的体外抑酶活性,结果显示化合物都具一定的HDACs抑制活性,其中化合物29m、29q和29r活性明显高于阳性对照药SAHA。HDACs亚型选择性测定实验结果表明代表性化合物29k为广谱的HDACIs。另外,化合物29k表现出良好的体外抗肿瘤AZD6738细胞增殖活性和促凋亡活性。裸鼠体内抗肿瘤细胞增殖活性结果表明,化合物29k是一个口服有效的HDACI。值得一提的是,间位取代肉桂酰胺类异羟肟酸HDACIs的抑酶活性和选择性均弱于对位取代的抑制剂。四、N-羟基苯甲酰胺类HDACIs的设计、合成及初步活性研究在我们之前的研究中,以N-寻找更多羟基苯甲酰胺为linker和ZBG结构的HDACIs表现出良好的HDACs抑制活性,这说明N-羟基苯甲酰胺基团可以作为活性片段应用在HDACIs设计中。因此在本系列化合物中,我们引入了N-羟基苯甲酰胺基团,并且沿用了第二章和第三章化合物cap中的吲哚结构,共设计合成了27个HDACIs,化学结构经过1HNMR、13CNMR和HRMS确证,均未见其他文献或专利报道。