结果表明：四氢异喹啉-3-羧酸衍生物骨架结构可以用来设计、合成具有体内外抗肿瘤活性的广谱HDACs抑制剂,目前得到的化合物22c的体内外抗肿瘤活性明显优于上市药物SAHA,对22c的进一步临床前评价和研究正在深入进行当中；而酪氨酸衍生物和1,4-二硫-7-氮杂螺[4,4]壬烷-8-羧酸衍生物骨架结构有望进一步开发得到具有亚型选择性的HDAC许多s抑制剂,用于治疗与某些或某个HDACs亚型相关的疾病,如炎症、神经退行性疾病等。
宫颈癌最常见的女性生殖道恶性肿瘤,发病率和病死率居生殖道恶性肿瘤首位。每年全世界大约有53万新发病例,约50%患者死于该疾病,其中的80%来自发展中国家。早期宫颈癌一般推荐采用手术治疗,对于晚期转移和复发的病例,则失去了手术机会,因为常规采用化疗和放疗。然而,由于耐药的发生,患者身体耐受状况的恶化,放、化疗效果十分有限。因此,深入探讨宫颈癌发病机制,寻找更为安全有效、靶向性强的宫颈癌防治办法意义重大。 靶向抑制组蛋白脱乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)是一种目前非常有前景的肿瘤治疗手段。组蛋白的乙酰化修饰是一种重要的什么基因表达调控模式,由HDAC和组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyl-transferase, HAT)共同调节。研究证实,脱乙酰化作用过度,导致一系列肿瘤抑制基因下调／沉默,在肿瘤的发生过程起到关键作用；在宫颈癌组织中,HDAC活性异常增高；宫颈脱落细胞学发现组蛋白H3乙酰化水平与宫颈上皮内瘤变(cervival intraepithelial neoplasia, CIN)程度相关。

TZA8001、TZA8004可使这2种肿瘤细胞发生形态上的变化,对人结肠腺癌LoVo细胞作用后肿胀现象更明显。TZA8001的作用更强。 3.体内实验结果：6个待测样品在5mg/kg体重、10mg/kg体重2个剂量时对S180小鼠具有一定的抑瘤作用, TZA8001有一定的体内毒性。 结论： 基于对接计算设计的Aurora激酶抑制剂TZA系列分子与Aurora激酶有一定的特异性NVP-BKM120结合能力。对合成的TZA系列化合物进行体外和体内的抗肿瘤活性测定,部分化合物具有较好的活性,表明从理论到实验的思路取得了一定的成功。
极光激酶A是一种广为认可的抗癌药物设计的靶标,其抑制剂的设计研发有重要的研究意义。利用计算机辅助药物设计的各种方法,通过对已知的极光激酶A抑制剂进行构效关系研究,包括建立分类模型和定量预测模型,以及基于小分子配体化合物的无虚拟筛选,可以从小分子化合物数据库中筛选出具有抑制极光激酶A的苗头化合物。本课题研究主要包含为以下三方面的研究内容： (1)利用自组织神经网络和支持向量机法建立了极光激酶A抑制剂生物活性的分类模型。对已知结构和活性的1463个极光激酶A抑制剂,基于生物活性为阈值,选择了29个ADRIANA.Code结构特征符,用自组织神经网络和支持向量机法分别建立分类模所以型ModelA1和ModelA2。其中ModelA1对训练集和测试集的预测正确率分别为91.19%和86.10%,ModelA2对训练集和测试集的预测正确率分别为94.13%和86.11%。此外还利用ECFP4指纹图谱分析抑制剂生物活性与其子结构的关系。 (2)利用多元线性回归和支持向量机建立了极光激酶A抑制剂生物活性的定量预测模型研究。根据抑制剂的三种不同酶学活性测定方式,将抑制剂分成三个子集,分别包括356/302/279个化合物。

3、采用同源模建和分子动力学模拟方法探讨二价金属离子Mg2+和Mn2+,对牛痘相关激酶(VRKs)家族三个成员(VRK1,VRK2和VRK3)的结构稳定性和动态行为的影响,模拟结果证实活性位点处Mg2+的结合有助于稳定VRK1和VRK2的结构,Mn2+稳定VRK2的结构,而无论有无金属离子的结合,假激酶VRK3的结构都非常稳定。 4、分别考察了AM1(Austin Method, selleckversion1)-BCC(Bond Charge Correction), MNDO(Modified Neglect of Diatomic Differential Overlay), PM5(Parameterisation Model, version5), MUL(MuIliken), CM2(Charge Model2), CM3(Charg查找更多e Model3), RESP (Restrained Electrostatic Potential)和QM/MM(Quantum Mechanics/Molecular Mechanics)这八种不同电荷模型,对MM/PBSA方法计算蛋白质与配体结合自由能准确性的影响。三个测试体系的计算结果显示MNDO电荷比较适合于PKB(Protein Kinaseselleck化学药品液面控制 B)体系,QM/MM电荷比较适合于CDK2(Cyclin-Dependent Kinases2)体系,而所考察的八种电荷模型对结构差异很大的配体绑定到不同蛋白质的复合物体系预测效果不佳。 由以上结果可知,αⅡbβ3整合素中Ala252残基与配体的结合能力有关；疏水作用和氢键作用在Aurora A与配体结合中发挥重要作用；金属离子对VRKs家族三个成员的结构稳定性发挥不同的作用；电荷模型是影响MM/PBSA方法计算准确性的一个重要因素。

方法 将郑州大学第二附属医院2007年1月至2010年12月经病理检查确诊的原发性肺非小细胞癌134例患者作为研究对象,采集病例相关的临床病理资料,免疫组织化学法检测的TTF-1、Ki-67表达,采用SPSS17.0统计软件包进行数据分析。 结果 1.肺腺癌组织中TTF-1蛋白表达高达80.9%(55/68),而鳞癌组织中其表达率仅AC220为7.0%(53/57),两者之间存在显著性差异(P=0.001)；Ki-67蛋白表达在肺鳞癌、肺腺癌、肺腺鳞癌无显著性差异(P=0.063)。 2.TTF-1蛋白表达率在女性、细胞分化好、较小的肿瘤(最大径≤3cm)及I期、II期患者中较高(P<0.05)；Ki-67蛋白在有吸烟史、细胞分化差及有淋巴结转已经移的患者中有较高表达(P<0.01)；Ki-67蛋白表达的影响因素为细胞分化程度和淋巴结转移情况(P
c-Met酪氨酸激酶是肝细胞生长因子（HGF）的细胞表面受体。MET蛋白正常的表达是创伤修复和胚胎发育所必需的，但是当其活性失调时，将会引起肿瘤的发生、转移以及肿瘤的耐药性。因此，c-Met抑制剂是目前抗MS-275订单肿瘤药物研发的热点。基于1,6-二氮杂萘母核衍生的化合物具有良好的抗病毒、抗菌以及抗肿瘤活性。我们课题组从该类药骨架出发，发现了1,6-二氮杂萘并咪唑酮母核的新结构类型c-Met激酶抑制剂，对BaF3/TPR-Met细胞中TPR-Met磷酸化有明显的抑制作用，并显著抑制Met依赖性BaF3-TPR-Met细胞的增殖。这也确证了1,6-二氮杂萘并咪唑酮能够靶向c-Met介导的信号通路。

最近的研究还表明在许多组织中CDK6具有抑制分化的功能。所以探索CDK6在细胞分化中的作用成为研究,治疗癌症的热点。
研究发现,几乎所有的肿瘤都与细胞周期调控机制紊乱所导致的细胞生长失控、分化受阻、凋亡异常有关,而细胞周期蛋白依赖激酶(cy-clin-dependent kinases,CDKs)的过度活化则是重要原因。随着近年来对CDKs作用机制研究的逐渐深入,出现了种类繁多的小分子抑制查找更多剂。本文针对近年来CDKs小分子抑制剂及其研究进展作一综述。
该文从多靶点作用的激酶抑制剂、高度选择性的激酶抑制剂等方面介绍激酶抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。目前,虽然分子靶抗癌药物治疗机制仍有不确定性,特别是针对多基因产物的分子靶抗癌药物更是如此,但这种新型的药物仍为人类攻克癌症开辟了广阔的前景。
目的 探讨CDK6在早期卵巢癌组织中的表达及其临床意义。方法 利Selleckchem 3-deazaneplanocin A用实时荧光定量PCR检测CDK6在卵巢癌以及卵巢组织中的表达;进一步,利用免疫组化检测CDK6蛋白在卵巢癌以及卵巢组织中的表达;统计分析CDK6在卵巢癌与卵巢组织中的表达差异;分析CDK6蛋白表达与临床参数以及生存预后的相关性。结果 实时荧光定量PCR分析36例卵巢癌与16例卵巢组织中的CDK6 m RNA表达显示,与卵巢组织相比,CDK6 m RNA表达水平在卵巢http://www.selleckchem.cn/products/BI6727-Volasertib.html癌组织中明显升高(P=0.0063);免疫组化分析121例卵巢癌和48例卵巢组织CDK6蛋白表达后显示,CDK6蛋白是一个核浆共表达因子,其表达水平在卵巢癌组织中明显高于卵巢组织(P=0.044)。除此之外,过表达的CDK6与卵巢癌组织临床参数无明显相关性,但与患者的预后呈明显负相关(P=0.006)。最后,多变量分析显示,CDK6是早期卵巢癌预后不良的一个独立因子(P=0.025)。结论 CDK6过表达作为不利的因素促进了早期卵巢癌发生发展。

结论本文通过对人类GC临床标本进行回顾性分析,探讨MACC1表达与VM密度的关系,发现MACC1通过上调TWIST1/2表达促进VM形成,证明”HGF/c-Met-TWIST1/2-VE-cadherin/VEGFR2″是MACC1诱导胃癌VM进程的可能分子机制。其中包括所涉及的MACC1结合TWIST1/2启动子以及相应的组织、细胞在分子和功能学多角度的评价。
药物吸收、分布、代SP600125谢、排泄以及毒性(ADME/T)性质影响药物的有效性和安全性,是决定药物研发成功与否的关键因素。化合物ADME/T性质的早期评价能降低药物的研发成本,减少药物毒性和副作用的发生,指导临床合理用药。近十年来,化合物ADME/T性质评估的实验体系已经发展得较为成熟,为计算预测积累了大量数据。同时,计算模型具有通量高、成本低的特点,在药物研发中显示出了巨大的优势,selleck激酶抑制剂越来越多的研究开始关注药物ADME/T性质的计算预测。论文第一章介绍了药物ADME/T性质的计算预测研究取得的进展。首先回顾了近年来药物吸收、分布、代谢、排泄以及毒性计算预测方面的一些研究成果。同时,总结了现有的ADME/T计算预测商业软件和在线服务,并列举了一些在药物研发实践中采用计算预测ADME/T性质的案例。最后,总结了近年来ADME/T计算模型呈现出点击此处的发展特点,同时也提出了一些未来需要解决的问题。论文第二章研究了药物代谢性质的预测。醛基氧化酶(AOX1)是人体内重要的I相代谢酶,参与了醛基化合物或是含氮杂环的氧化过程。在过去的几十年间,为了增加药物对于细胞色素P450酶(CYP450)的代谢稳定性,先导化合物中有越来越多的含氮杂环化合物出现。在芳香环中引入氮原子使得整个体系电子密度降低,可以减少CYP450酶对于化合物的氧化,但同时也使得其中缺电子的芳香碳原子极易受到醛基氧化酶的攻击。

而棘皮类微管相关样蛋白-4-间变型淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule-associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)融合基因的发现,使肺癌个体化靶向治疗理念得以深化。目前多个肺癌分子靶点和分子靶向药物也正在研究或临床试验当中。但是,只有特定基因型的患者才能从相应靶向药所以物治疗中获益,且靶向药物的原发和继发耐药也成为治疗中不可忽视的问题。因此,为使更多的患者从靶向治疗中获益,对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者群体进行精确的分子亚型区分,成为了肺癌靶向治疗成功的重要条件。
最近研究显示,包括非小细胞肺癌(non-small cell lung cancerselleck screening library,NSCLC)在内的许多恶性肿瘤存在ROS1受体酪氨酸激酶基因重排。ROS1基因重排作为一种新发现的NSCLC亚型,其发生率约占NSCLC的1%-2%,优势人群通常为年轻、不吸烟的肺腺癌患者,这些临床特征与ALK重排的NSCLC患者类似。体外实验和早期临床试验均显示,克唑替尼对ROS1重排阳性的癌症患者具有明显的抗肿瘤活性,治疗第8周和第1NVP-BKM120分子量6周时疾病控制率分别为76%和60%,治疗患者的总缓解率为56%。进一步了解ROS1基因重排在NSCLC发病中的作用,提高ROS1基因重排的检测技术,发现ROS1重排患者及研发特异性ROS1激酶抑制剂将为肿瘤个体化治疗增添新的篇章。
针对表皮生长因子受体(EGFR)和血管生成(angiogenesis)信号通路的靶向治疗已经在晚期非小细胞肺癌的治疗上取得成功,但由于抗药性的存在,大多数晚期患者的生存时间仍然提高有限。

结果：不同浓度(0～16μg/m1)的TTDC分别作用于K562细胞和K562R细胞24h、48h、72h能显著抑制K562细胞和K562R细胞的增殖,其作用具有浓度-时间依赖性,TTDC对K562细胞和K562R细胞在48h IC50分别是2.78μg/ml和3.51μg/ml,同样TTDC对慢性粒细很少胞白血病患者原代细胞也具有增殖抑制作用而对正常造血细胞没有明显抑制作用。TTDC处理K562R细胞出现凋亡细胞形态学的改变和凋亡细胞比例的增加,K562R细胞经1.0μg/ml、2.0μg/ml、4.0μg/ml和8.0μg/mlTTDC分别处理48h后,早期凋亡细胞比例分别为Protein Tyrosine激酶抑制剂3.1%,7.3%,50%和76%,呈明显递增趋势,甲基纤维素克隆形成试验结果显示TTDC能抑制CML细胞克隆形成,同时观察到经TTDC作用后P210BCR-ABL蛋白表达量明显下降。 结论：TTDC能够抑制K562细胞和K562R细胞的增殖,其作用具有浓度-时间依赖性,对慢性也许粒细胞白血病患者原代白血病细胞增殖和克隆形成具有抑制作用而对正常外周血单个核细胞抑制作用不明显;TTDC对白血病细胞增殖抑制作用与诱导细胞凋亡和抑制CML关键性分子P2108CR-ABL蛋白的表达有关。 第二部分枸橼酸汉防己甲素抑制伊马替尼耐药的K562R细胞增殖的体内研究 目的：观察枸橼酸汉防己甲素抑制伊马替尼耐药的K562R细胞移植瘤的生长及其安全性。

目的：研究组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDACI)MGCD0103和吉西他滨(gemcitabine)及两者联合对体外培养的人骨肉瘤细胞株MG-63生长情况的影响,并探讨其可能的作用机制。 方法：体外传代培养人骨肉瘤MG-63细胞,实验时取对数生长期的细胞。将不同浓度的MGCD0103(0.01,0.1、1、10、100umol/L)和不(或)吉西他滨(0.025,0.05,0.1,0.2,0.4mg/L)分别作用于MG-63细胞,用单核细胞直接细胞毒性测定(MTT)法检测其对MG-63细胞的生长抑制作用及观察其有效作用浓度。培养人骨肉瘤细胞株MG-63在对数生长期加入不同浓度梯度的MGCD0103和吉西他滨进行干预,分别采用相差显微镜、荧光selleck screening library显微镜观察和检测细胞的凋亡情况。实时定量PCR检测处理后MG-63细胞HDAC3mRNA,MTAlmRNA表达的变化,western-blotting检测Bax,P21,VEGF表达水平的改变。 结果:MGCD0103和(或)吉西他滨及两者联合能明显抑制MG-63细胞生长(p
表观遗传学修饰在肿瘤发生发展过selleck激酶抑制剂程中起着至关重要的作用，其中组蛋白乙酰化修饰因其影响核小体作用，调控基因转录活性而被广泛关注。细胞中组蛋白乙酰化水平由组蛋白乙酰化转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）共同作用。由于组蛋白的高乙酰化水平呈现出明显的抑癌作用，而组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）能够逆转HDACs的去乙酰化作用从而达到抑制肿瘤发生发展的作用，使得HDACIs作为新兴的抗肿瘤药物而备受关注。

结果： (1)0～20gmol/L的PRF作用CML细胞株K562、K562/G以及AML细胞株Kasumi-1、HL-6024小时后,IC50分别是121.74、311.3、11.08、11.14μmol/L,作用48小时后IC50分别是56.28、141.75、4.24、3.62μmol/L。表明AML细胞株对PRF敏感,而CML细胞株则不敏感。(2)10μNU7441体内mol/L的PRF分别作用K562、K562/G、Kasumi-1和HL-60细胞株24小时后,AV/PI流式术检测显示凋亡率分别为8.23%、7.37%、26.72%、25.80%,表明PRF可显著诱导AML细胞株凋亡,而对CML细胞株不敏感。(3)10μmol/L的PRF作用24H后,AML细胞株Kasumi-1和HL-60的细胞核而且内可见明显的凋亡小体,而CML细胞株K562和K562/G中则未见凋亡小体,从形态学上证明PRF可以诱导AML细胞发生凋亡,但基本不诱导CML细胞凋亡。(4)PRF诱导AML细胞凋亡时,caspase-3、caspase-9、PARP蛋白激活,而CML细胞株的caspase-3、caspase-9、PARP则未见激活。(5)AML细胞株www.selleckchem.cn/products/dabrafenib-gsk2118436.htmlKasumi-1和HL-60在经PRF作用24小时后,AKT和P-AKT的表达有明显的下调,JNK和P-JNK可见明显的上调,而对PRF不敏感的CML细胞株K562和K562/G中这些蛋白的表达水平无明显变化。 第二部分：研究CML细胞株对PRF耐药的机制以及自噬在其中的作用 目的： 进一步研究CML细胞株K562和K562/G对PRF耐药的潜在机制,以及自噬在其中的作用。从而为CML的治疗提供更为有效的药物打下基础。